你知道一粒小小的药片是如何从无到有生产出来的吗？从细胞到小鼠、大鼠到灵长类再到人类，一个原创新药最后成为商品正式投入市场又经历了多少曲折？据权威统计，将单一药物上市的成本超过十亿美元，大约花费约十年的时间，药物筛选的失败率高达97%。现代药物的概念除了传统意义上的小分子化合物，如阿司匹林，对乙酰氨基酚等，还包括多肽、蛋白质和抗体，核苷酸，疫苗等。现在仅就小分子药物的研发过程和大家简单聊聊一个新药从无到有到最后上市的基本流程。

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　　确定与靶向特定疾病有关的靶标分子是现代新药开发的基础。靶标是一种与某种疾病密切相关的生物分子,如蛋白和核酸等，对这种生物分子进行干预，能够治愈或缓解与其相关的疾病。针对选定的靶标，设计一种生物活性检测方法，用来评价和筛选化合物，我们称之为筛选模型。筛选模型要能够反映人体相应的疾病状态并且可以定量重复。常用的筛选模型都在分子水平和细胞水平，观察的是药物与分子靶点的相互作用，能够直接认识药物的基本作用机制。

　　选定了药物作用的靶标和筛选模型，药物化学家就要找到一个对该靶标有作用的化合物，我们把最初找到的具有初步活性的化合物叫做苗头化合物（Hit）。发现Hit的途径包括随机筛选和理性设计。随机筛选虽然具有一定的盲目性，却是目前成功率最高的筛选药物的方式。高通量筛选技术可以在短时间内完成对大量候选化合物的筛选，成为当今药物开发的主要方式。通过高通量药物筛选发现先导化合物的有效性取决于化合物样品库中化合物的数量及其质量。多样性、类药性、可稳定重复大量供应的筛选化合物库可以大大提高药物筛选发现的成功率，缩短研发的时间、降低研发成本。

　　最初发现的苗头化合物Hit，只是具有潜在活性的化合物，但是活性不够、杂乱无章且可能具有毒性。药物化学家要对苗头化合物进行结构方面的扩展，如果一系列结构类似的化合物在选定的靶点上都展现出活性，我们将最初筛选出来的化合物称为先导化合物Lead。先导化合物是具有某种生物活性和化学结构的化合物，是现代新药研发的出发点。药物化学家要继续对先导化合物进行基于构效关系、生物电子等排体、前药、软药及孪药等原理的结构修饰。同时生物化学家要对修饰过的化合物进行药代动力学与毒理学的研究。这个过程称为先导化合物的优化（Lead Optimization），在这个过程中要获得理想的候选药物（Candidate）。候选药物的确定是新药研发的关键环节，候选药物的结构决定了临床研究的命运。

　　接下来新药研发就进入开发阶段，首要目标是完成临床前的毒理学研究，向药监部门提交实验用新药申请。在这个阶段需要合成工艺、毒理学、药理学、药代动力学和制剂等各学科相互协作，并且各学科都需要分析化学的支持。要进行这些研究需要大量的原料药，所以第一步是原料药合成工艺的开发，这个过程需要不断的改进和完善。第一批获得的原料药主要用于毒理研究，为加快进程制剂部门会以最简单的形式给药。紧随其后要进行药代动力学研究和安全性药理评价以指导临床给药形式、剂量和评价副作用。随着项目的推进，要不断完善给药方式和制剂处方。如有的药物肠胃吸收差就要开发为注射剂，有的药物在胃里会失活就要开发成肠溶剂等。

　　以上过程统称为临床前研究，这仅仅是药物开发的第一阶段。各个试验环节并不是严格按照上述顺序开展的，而是一个相互协调的过程。其中任何一步的结果不好都要重新进行候选药物的确定。当候选药物通过了临床前试验后，就要向药监部门提交新药临床研究申请，此后便是漫漫临床路。

　　第一次将新药用于人体研究新药性质的试验，称为Ⅰ期临床试验。Ⅰ期临床试验一般需要征集20到100名正常和健康的志愿者，是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，目的在于观测人体对新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案和安全剂量提供依据。Ⅱ期的临床试验通常需要征集100到500名相关病人进行试验，目的是获得药物治疗有效性资料。Ⅱ期临床试验会对新药的有效性和安全性作出初步评价，并为设计Ⅲ期临床试验和确定给药剂量方案提供依据。Ⅲ期临床试验通常需 300到5000名临床和住院病人，是治疗作用的确证阶段，为药品的注册申请获批提供依据。该阶段是临床试验最重要的一步，一般需要好几年的时间。临床实验中任何一步反馈不好，都可能让一个候选药物胎死腹中。

　　顺利完成所有三个阶段的临床试验后，新药持有人就可以向药监部门提交新药申请，获得批准后，该新药即可正式上市销售。批准上市了，并不代表这个药物就高枕无忧了，药物在大范围的人群使用后，需要对其疗效和不良反应继续进行监测。有些药物药监部门还会要求做第四期临床试验，以观测其长期副作用情况。